新型冠狀肺炎是一種由新型冠狀病毒引發(fā)的呼吸道感染疾病，但越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，“新冠肺炎”并不是一個(gè)單純的“肺炎”，肺炎只是新冠病毒造成的眾多病癥中的一種而已。新冠病毒進(jìn)入人體后會(huì)隨機(jī)攻擊人體的任意器官，包括腦部、心肺、腎臟、消化道、凝血系統(tǒng)、肌肉骨骼等。

感染期間，新冠肺炎患者以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，一部分新冠肺炎患者可能會(huì)在感染消失后出現(xiàn)持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的癥狀，這種被稱為“后新冠綜合征”或“長(zhǎng)期新冠”的生物學(xué)機(jī)制仍然未知。

2020年，美國(guó)西奈山醫(yī)院病理學(xué)家對(duì)90位不幸罹難于新冠病毒感染的患者進(jìn)行遺體解在剖發(fā)現(xiàn)，在其中67位患者肺部和腦部存在血栓。2022年8月16日，JAMA發(fā)表了美國(guó)賓大醫(yī)學(xué)院的研究報(bào)告，該報(bào)告顯示新冠住院患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比流感住院患者高60%-89%。近日，有研究表明，血管微血栓形成有可能是導(dǎo)致該癥狀的根本原因。

新冠病毒可以直接導(dǎo)致血管內(nèi)的紅細(xì)胞發(fā)生聚集，這是由于紅細(xì)胞表面帶有負(fù)電荷的唾液酸分子，而新冠病毒刺突蛋白上的聚糖結(jié)構(gòu)帶有正電荷，二者結(jié)構(gòu)上可以直接結(jié)合，并因此抵消了紅細(xì)胞之間同種電荷相互排斥的作用，促使紅細(xì)胞聚集。我們都知道三年來(lái)，新冠病毒出現(xiàn)了非常多的變異株，刺突蛋白就是突變的熱點(diǎn)區(qū)域，那不同變異株對(duì)紅細(xì)胞聚集的影響會(huì)不會(huì)有所變化呢？

近日，在bioRxiv平臺(tái)發(fā)表的“SARS-CoV-2 Spike Protein Induces Hemagglutination: Implications for COVID-19 Morbidities and Therapeutics and for Vaccine Adverse Effects”表明新冠病毒刺突蛋白的確可以引起紅細(xì)胞聚集。通過(guò)血凝試驗(yàn)和血凝抑制試驗(yàn)檢測(cè)新冠病毒不同變異株引起紅細(xì)胞聚集的能力，結(jié)果表明，奧密克戎刺突蛋白引起紅細(xì)胞聚集的能力最強(qiáng)，最低只需0.13 ng/μL的濃度就能引發(fā)凝血，而原始株、Alpha株和Delta株需要刺突蛋白濃度達(dá)到1.06 ng/μL才能引發(fā)凝血。

在血凝抑制試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，加入凝血抑制劑，驗(yàn)證不同變異株引起凝血的能力差異，結(jié)果同樣證實(shí)了奧密克戎刺突蛋白引起紅細(xì)胞聚集的能力最強(qiáng)。

奧密克戎S蛋白的凈正電荷增加

唾液酸（SA）帶有極強(qiáng)的負(fù)電荷，通常位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白或糖脂的末端，是細(xì)胞膜負(fù)電荷的主要來(lái)源。紅細(xì)胞表面有密集的唾液酸分子分布，每個(gè)細(xì)胞有3500萬(wàn)個(gè)唾液酸分子，主要作為糖蛋白A （GPA，紅細(xì)胞膜上的一種唾液糖蛋白）的末端殘基。唾液酸的負(fù)電荷使紅細(xì)胞和其他細(xì)胞相互排斥，避免了血液循環(huán)中無(wú)意義的細(xì)胞相互作用。

作者使用分子模擬來(lái)研究刺突蛋白的靜電表面電位，重點(diǎn)關(guān)注了S蛋白的受體結(jié)合域，結(jié)果顯示從新冠病毒原始株到奧密克戎變異株，S蛋白受體結(jié)合域的靜電電位呈指數(shù)增長(zhǎng)，具體變現(xiàn)為電負(fù)性區(qū)域逐漸減少，同時(shí)電正性區(qū)域逐漸增加。原始株和Alpha之間的增幅不大，Delta的增幅較大，而奧密克戎的增幅非常大。這也說(shuō)明了為什么奧密克戎表現(xiàn)出了最強(qiáng)的凝血能力。

總結(jié)與展望

紅細(xì)胞是血液中最多的有形成分，承擔(dān)了攜氧、二氧化碳的呼吸載體和維持血液酸堿平衡的重要功能。如今新冠病毒仍在全球流行，嚴(yán)重的COVID-19患者可能發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），而血管內(nèi)高凝狀態(tài)及微血栓形成則是普通COVID-19患者發(fā)展為重癥的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。也就是說(shuō)避免血管內(nèi)高凝狀態(tài)及微血栓形成可以在一定程度上避免普通COVID-19患者發(fā)展為重癥。

常用的抗凝血藥物可以分為兩大類，一大類是抗血小板聚集的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等；另外一大類是抗凝藥物，如肝素、利伐沙班等。而相比常用的抗凝血藥物，天然水蛭素有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

天然水蛭素是水蛭及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最顯著并且研究得最多的一種成分，由65-66個(gè)氨基酸組成，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)特異性天然抗凝血物質(zhì)。在抗凝方面，天然水蛭素靶目標(biāo)明確，只作用于凝血酶，并與凝血酶和纖維蛋白原以 14∶ 14∶ 1 的比例結(jié)合成復(fù)合物，通過(guò)對(duì)凝血酶的選擇性和特異性直接抑制作用阻斷其凝血功能。

充分利用天然水蛭素抗凝溶栓功能，有效改善人體微循環(huán)、避免血管內(nèi)高凝狀態(tài)及微血栓形成，有望成為避免普通COVID-19患者發(fā)展為重癥的新途徑。